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国际瞭望最新资讯速递
AnacetrapibonTopofOptimalTherapyProvidesLargeLDL-LoweringBenefitinFH:REALIZEREALIZE试验：在理想的降脂策略基础上，Anacetrapib治疗达到可观的LDL降幅
荷兰，阿姆斯特丹——
一项最新研究的结果公布，杂合性家族高胆固醇血症（FH）在接受现有降脂策略（包括高强度他汀联用依折麦布）血脂得到良好控制的前提下，接受1年的anacetrapib（默克，Merk）治疗，治疗期后LDL-C水平值降至更低，同时其他致动脉粥样硬化的脂蛋白数值也取得更大的降幅。名患者接受anacetrapib治疗1年后，LDL-C水平从基线的mg/dl降至81mg/dl。相较之下，名安慰剂患者在同样的52周治疗期结束后，LDL-C水平轻微升高。另外，anacetrapib治疗同时升高HDL-C水平值，1年的HDL-C是基线水平的整2倍（从54mg/dl上升至mg/dl）。
“更重要的是，与安慰剂对照的结果证实，anacetrapib治疗能够大量增加患者达到EAS（欧洲动脉粥样硬化学会）/ESC（欧洲心脏病学会）指南所推荐的LDL-C治疗值的比例。”试验牵头人、阿姆斯特丹学术医学中心的JohnKastelein教授及其同仁表示。REALIZE研究的最新结果已于年3月3日发表于TheLancet。
提醒仍需等待终点事件的数据结果
研究者在TheLancet的论文中阐述，anacetrapib具有很高的药物耐受性，两个对照组严重的不良事件、药物相关不良反应事件，或致必须停药的不良事件发生率没有差异。研究者没有观察到anacetrapib治疗组患者出现任何的血压变化，这是在针对另一个胆固醇脂转移蛋白（CEPT）抑制剂：torcetrapib的治疗目标外疗效研究中出现的不良反应。 尽管如此，研究者仍然对该药物持有保留意见。研究证实anacetrapib对LDL-C、非HDL-C，以及载脂蛋白（apollipoprotein）B均产生可观的降幅，并同时升高HDL-C和载脂蛋白A1的水平值，然而Kastelein及同仁提醒对该药物仍需保持谨慎。这项研究尚不足以证实药物使用后带来临床终点的最终获益。相反，从数字上显示，anacetrapib治疗组出现更多起的心血管事件，但不具有统计学意义。一项旨在观察anacetrapib治疗后事件风险及死亡率的大型临床研究：REVEAL试验已经由牛津大学正式牵头开展，预计将在年向公众公布完整的试验结果。
Anacetrapibvs.PCSK9的未来前瞻
尽管anacetrapib和所有CETP抑制剂的LDL-C降幅显著，然而Raal和Blom表示，他们更看好单克隆抗体PCSK9抑制剂治疗FH患者的终点疗效。毕竟在理想的降脂策略基础上使用PCSK9抑制剂产生了60％的LDL-C降幅（vs.anacetrapib40％）。
“两种药物最终需要回答的试题都将是他们如何产生临床终点获益，但是对于治疗FH这一种LDL代谢紊乱的疾病，我们的赌注下给PCSK9抑制剂。”社论员最后结语。
编者按：
非他汀降脂药物：“PCSK9抑制剂”已经借由成功的临床试验结果获得认可，并被视为血脂异常领域未来的黑马，将占领“第三种降脂策略”的席位。但是目前缺于临床终点事件的最终数据，和无法肯定其对临床获益的价值，一切都是未知，一切都是可能。
Anacetrapib与PCSK9处于同样的阶段：所有血脂指标的疗效十分理想，但尚缺乏临床终点获益的证据。这也正是这两个药物下一阶段的试验所将公布的结果，也是将来真正比拼的方面。
来源：Medscape
LargestRiskforDiabetesWithStatinsYetSeen,inNewStudy新研究仍然显示：他汀治疗严重增加糖尿病风险最新一项大型人群限定的研究表明，即使在排除其他所有混淆参数的前提下，他汀治疗仍然增加46％的2型糖尿病发病风险。 在受试的他汀人群中，对糖尿病患者的定义为：口服糖耐量试验（OGTT）阳性、HbA1c（糖化血红蛋白）≥6.5％（48mmol/mol）或者已经开始降糖药物治疗。随访期间，名受试患者被诊断为糖尿病。OGTT标记物被用来评估胰岛素敏感性及胰岛素分泌。 研究共入组名他汀人群。结果显示，在调整了诸多混淆变量，如：年龄、体重指数、腰围、体育运动、吸烟、酒精摄取、家族糖尿病史，以及β受体阻滞剂和利尿剂药物的服用之后，他汀药物仍然增加了祸患2型糖尿病的风险。 风险与辛伐他汀和阿托伐他汀的使用剂量呈相关性。在名服用辛伐他汀、名服用阿托伐他汀的受试患者中，高剂量辛伐他汀给药相比低剂量造成更高的糖尿病危害（HR1.44vs.1.28）；高剂量阿托伐他汀治疗导致糖尿病的危害比为HR1.37。
什么人群需要接受他汀治疗？
寻求糖尿病风险与他汀治疗获益的平衡，是为患者开具他汀处方时最大的关键，来自东芬兰大学及医院的Laasko教授反复重申，曾发心血管事件，且LDL-C水平高值的人群为“必须接受他汀治疗”的患者。 然而，他强调，他汀治疗的主要目的是预防再发心血管事件，因此只有至少曾经发生过一次心血管事件的患者，需要开始他汀治疗。
来源：TCTMDRecentAFGuidelinesWouldSignificantlyExpandOACUse新版房颤指南能够更大幅提高口服抗凝药物的使用新喀里多尼亚，达拉谟——一项最新的分析结果显示，最近一版的房颤患者管理指南中一项主要的更新——将卒中风险评估的工具从CHADS2危险评分替换为CHA2DS2-VASc危险评分，使口服抗凝药物的适应证患者得到大幅增加。 在ORBIT-AF（Out 据研究者表示，更换使用CHA2DS2-VASc危险评分后，几乎每一个65岁以上的老年患者和女性患者都适宜服用口服抗凝药物。事实上，依照年新版指南中的推荐，房颤管理人群中98.5％年龄≥65岁的患者和97.7％的女性患者能够从推荐中获得一种明确的口服抗凝药物策略。 由达拉谟杜克临床研究中心EmilyOBrien教授牵头开展的这项研究分析发表在年3月2日的JAMA:InternalMedicine（《美国医学会杂志：内科医学》）期刊上。OBrien教授认为，根据年指南的推荐，将近万的美国患者适宜于接受口服抗凝药物的治疗策略。
来源：MedscapeICDFollowingIn-HospitalCardiacArrestLowersMortalityRisk院内心脏骤停患者采用ICD治疗可降低死亡风险密苏里州，堪萨斯城——根据最新研究结果显示，院内心脏骤停幸存的老年患者随后接受植入型心律转复除颤器（ICD）治疗，相比未植入ICD患者显著降低3年死亡风险。 研究者在该项分析中发现，仅有9名院内心脏骤停幸存者需要进行为期3年的治疗来挽救生命，然而少于三分之一的适应证患者接受了ICD装置。 在年2月26日在线发布于AmericanHeartJournal的研究报道中，PaulChan教授及同仁指出，目前还没有关于院内心脏骤停幸存者植入ICD的临床指南，即使院内心脏骤停事件的发生几乎和院外一样普遍。由于缺乏院内心脏骤停幸存者植入ICD治疗后的有效性数据，该研究团队分析了年至年期间名心脏骤停（因心室纤颤或无脉性室性心动过速导致）幸存出院者的医疗数据。 心脏骤停患者的总体3年死亡率为44.2％。医院住院期间，28.6％的幸存者接受了ICD植入。研究对例接受ICD植入和例未植入ICD患者进行倾向评分匹配法（propensityscorematching）研究，结果表明ICD植入组的死亡率降低24％（校正后HR0.76；95％Cl0.60～0.97）。死亡率降低的一个主要原因是ICD植入患者院外死亡率显著下降。基于未植入ICD患者的3年死亡率为46.1％这一数据，研究者表示，ICD植入患者的绝对死亡风险降低11％。 Chan教授及同仁最后总结：“然而在我们的研究中接受ICD植入的患者比例很低，这也表明ICD植入具有进一步延长院内心脏骤停（由室性心律失常导致）幸存者长期生存年数的潜在机会，因为这一患者群体在所有通过院内设备救治后幸存的心脏骤停患者中占据了46％。”
来源：MedscapeSwedishRegistryConfirmsFondaparinuxAdvantageOverLMWHinNSTEMIPatients瑞典注册研究证实Fondaparinux治疗NSTEMI患者优于低分子肝素欧洲心脏病学会推荐fondaparinux为ACS患者行非侵入性或PCI治疗后抗凝治疗的首选药物。然而……heartwire曾经报道OASIS-5和OASIS-6的研究结果显示，PCI患者接受fondaparinux治疗相比伊诺肝素，导管室血栓的发生更为常见。瑞典，斯德哥尔摩——
瑞典一项大型注册研究结果显示，与低分子量肝素（LMWH）相比，在非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者中使用fondaparinux（Arixtra，葛兰素史克）能够降低院内出血和死亡的发生风险。总体上，fondaparinux（一种Ⅹa因子抑制剂）治疗组中1.1％的患者发生了出血性事件，而LMWH治疗组出血发生率为1.8％，该差异具有统计学意义。死亡率方面，fondaparinux治疗组的院内死亡率为2.7％，而LMWH治疗组为4.0％，同样具有统计学差异。
研究于年2月17日在美国医学会杂志（JAMA）上刊登。瑞典斯德哥尔摩市卡医院的KarolinaSzummer教授及其同仁在论文中表示，该研究在接受早期PCI手术和不同程度肾功能不全的患者中得到了相似的结果。
此次研究的统计数据证实了OASIS-5研究的主要结果。OASIS-5研究发表于年并被heartwire报道，研究结果显示fondaparinux降低早期缺血性事件发生率相对依诺肝素（一种LMWH）具有非劣性的治疗结果，而降低主要出血风险呈现显著优势。在OASIS-5研究中，fondaparinux治疗能够显著降低30天和天的死亡率。
这项瑞典注册研究共纳入14,名接受fondaparinux治疗的NSTEMI患者和25,名接受LMWH治疗的患者。与OASIS-5研究相比，该瑞典注册研究的入组患者合并高血压的比例更低，而有既往心梗及中风病史者更多见。
“除试验设置外，该研究的入组患者明显更具多项性，并且治疗中心及主治医师也都更少经过预先的选择，”Szummer及同仁表示，“因此，随机临床试验与非试验性的常规临床护理观察研究所显示的获益与风险间的平衡应被区别看待。”
注册研究证实的获益 在30天和天时，fondaparinux组患者严重出血和死亡的风险显著低于LMWH组患者。总体上，fondaparinux组患者在30天和天的死亡率分别为4.2％和8.3％，相较之下，LMWH治疗组呈现出相对应5.8％和11.8％的死亡率。两组患者30和天的死亡率具有统计学意义。 至于缺血性临床终点，两个治疗组30天和天心梗和中风的发生率不存在差异。 Fondaparinux组患者接受PCI手术的可能性更高。尽管在辅助性PCI相关治疗方面存在差异，但是住院期间因NSTEMI接受PCI手术和未接受PCI手术的患者之间，临床终点没有显著差异。总体上，42％的NSTEMI患者经历了PCI手术。肾功能损害的患者严重出血事件发生风险增加了5倍，但是，相比LMWH组，fondaparinux组患者院内和30天的出血风险更低。然而，肾功能损害最严重的患者数据置信区间较广，且没有统计学差异。研究观察肾功能不全患者院内死亡率和30天的死亡情况，获得类似的结果。作者指出，肾功能不全患者的出血风险很高，如果能够有效预防出血，必然将进而转化为死亡率的终点获益。 “尽管在所有肾功能亚组中，患者的出血几率始终较低，但是fondaparinux治疗相比LMWH降低死亡率的优势在肾功能损害最严重的患者中并不明显。”Szummer及同仁表示，“这意味着，肾功能水平已经损害至最低的患者死亡率增高的原因可能是由其他与出血无关的机制造成的。” 欧洲心脏病学会（ESC）推荐fondaparinux为ACS患者行非侵入性或PCI治疗后抗凝治疗的首选药物。然而在美国，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）推荐fondaparinux或伊诺肝素作为NSTEMI患者的抗凝药物，但仅用于非PCI手术的患者。这是由于heartwire曾经报道OASIS-5和OASIS-6的研究结果显示，PCI患者接受fondaparinux治疗相比伊诺肝素，导管室血栓的发生更为常见。
来源：Medscape
SCAAR:StentThrombosisRiskAfterPrimaryPCINoHigherWithBivalirudinThanOtherAntithromboticsSCAAR：比伐卢定抗栓策略下的直接PCI术后支架血栓形成风险不高于其他抗血栓形成疗法GreggStone教授表示，瑞典注册研究的数据表明，HEAT-PPCI中所显示比伐卢定更高的支架内血栓形成率，是一个“离群值”。 然而RodStables教授却声称，鉴于比伐卢定昂贵的费用，且“这个方法的总体安全性和疗效”尚不确定，因此对于PPCI前后最适宜的抗栓疗法仍为肝素60-70U/kg。 ·一项直接PCI患者注册研究评估了不同抗血栓形成疗法的支架血栓形成率 ·接受比伐卢定、肝素或GPI治疗的患者支架血栓发生率接近根据于年2月14日在意大利罗马联合介入会议（JIM）上报告的一项瑞典注册研究，在一个大型、真实世界中的STEMI患者人群中，PCI期间无论使用比伐卢定、肝素或糖原蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPI），早期支架内血栓形成率一样罕见。 瑞医院的DavidErlinge教授在会上公布了该项研究。DavidErlinge教授及其同仁考查了瑞典全国登记处SWEDEHEART所属的瑞典冠状动脉血管造影和血管成形术登记处（SCAAR）的数据，这些数据涉及从年1月至年7月在直接PCI过程中植入支架的所有患者。 共有16,名患者服用比伐卢定（Angiomax;TheMedicinesCompany），11,名患者被给予一种GPI药物，名患者接受肝素单药治疗。Erlinge教授在回复TCTMD的邮件中表示，4％接受比伐卢定治疗的患者在抢救时接受了GPI，几乎所有接受GPI治疗的患者也接受了肝素。 与接受比伐卢定或肝素治疗的患者相比，被给予GPI药物的患者平均年龄更年轻，被植入DES的可能性更小。在GPI组内，P2Y12抑制剂和经桡动脉切口也使用得更少。 在各个治疗组内，学术研究联盟定义的30天内明确的支架血栓事件（主要终点）均很低，且十分接近： ·单独肝素：0.92％； ·GPI药物：0.90％； ·比伐卢定：0.84％。 各组患者PCI术后最初的24小时和2至30天的支架血栓发生率也相似。 在接受比伐卢定治疗的患者中，发生支架血栓的患者所植入的支架更长、支架数更多、糖尿病风险更大；而经历血栓抽吸、接受DES支架，或已接受肝素治疗的比例均更低。
HEAT-PPCI试验中究竟发生了什么？
Erlinge教授指出，在SCAAR注册研究中观察到的支架内血栓发生率与先前大多数临床试验的结果一致——唯独HEAT-PPCI除外，HEAT-PPCI试验结果显示，比伐卢定治疗组明确／可能的支架内血栓发生率达到3.4％；肝素治疗下为0.9％（P＝0.）。
Erlinge教授进一步给出了造成这种差异的多种原因，包括：HEAT-PPCI入组患者入院前早期P2Y12抑制剂使用不足；未在PCI术后延长比伐卢定注射给药。“我们都很清楚，替格瑞洛（Brilinta;阿斯利康）或普拉格雷（Effient;礼来制药／第一三共）需要2个小时才能完全起效。”Erlinge教授在回答TCTMD的邮件中解释，“HEAT-PPCI试验的研究者直到手术前才给药，这太迟了，并且在术后立即停止注射比伐卢定。” Erlinge教授继续表示，HEAT-PPCI的研究者没有在预先的随机分组前给予整体受试患者低剂量肝素的治疗（这应该是瑞典的常规治疗）——这解释了为何HEAT-PPCI试验中比伐卢定患者的活化凝血时间（ACT）比起在其他试验中的会低的出奇。纽约哥伦比亚大学医学中心、JIM会议执行主席之一的GreggW.Stone教授同样在回复TCTMD采访的邮件中阐述，SCAAR研究分析结果“表明了单中心HEAT-PPCI试验的结果是一个离群值”。 “这是一项设计十分成功的注册研究，他在整个瑞典观察了一个十分巨大的患者人群（远大于任何随机化临床试验中的患者群体），并且观察患者覆盖了各种临床情况和病变的复杂程度。这样的一个样本使用比伐卢定治疗后，与肝素单药或肝素＋GPI治疗策略相比获得了急性和30天支架血栓发生率相似的结果。”ACUITY和HORIZONS-AMI试验的首席研究员Stone教授在评论中表示。 “为达到支架血栓事件低的终点结果，建议早期启用替格瑞洛或普拉格雷（在需要的情况下给予肝素团注，或使用坎格瑞洛），或者术后3至4个小时维持注射PCI剂量的比伐卢定。”Stone教授最后补充，“若采取这些措施，比伐卢定的出血、血小板减少症和复发性缺血事件（甚至心血管死亡）的获益将高于其他策略的药物治疗。”肝素正确使用“难以被超越” HEAT-PPCI首席研究员、医院的RodH.Stables教授向TCTMD指出，该试验中比伐卢定治疗后急性支架血栓发生率“如此之高”的原因为，“患者是按照当时标注的剂量使用比伐卢定；所有患者在此之外没有接受附加的肝素治疗或术后继续注射比伐卢定。”而这两种方法，Stables教授表示，均能够降低支架内血栓的形成。 此外，“HEAT-PPCI试验结论中缺少比伐卢定使用剂量和ACT之间的关联性分析。”Stables教授在回复TCTＭD的邮件中强调，而相关这一部分的详细结果是作为附录随文章发表于《柳叶刀》杂志。“TheMedicinesCompany（制造企业）监督了HEAT-PPCI试验研究者的培训。研究所使用的药物剂量是正确的，并且产生了预期的抗栓疗效。是时候该让‘HEAT-PPCI试验中无ACT分析数据’这一个不真实的消息永久埋葬了。” Stables教授进而提出，他怀疑“抗血小板治疗策略并不是避免极早期支架血栓事件的核心环节……最为关键的是：术后继续维持数小时充足的抗栓治疗。” 总体上，60-70U/kg剂量的肝素是“难以被超越的”。Stables教授总结时指出，“在PPCI手术前后给予患者比伐卢定注射治疗将增加药物及护理费用……有迹象表明，注射给药可能可以杜绝支架血栓的威胁，然而这种治疗方法的总体安全性和疗效性依然可靠。” Erlinge教授提醒，由于可能存在隐藏的混淆因素，在注册研究中直接对比两种或以上的药物是有困难的。以比伐卢定为例，比伐卢定是“专用于具有高出血风险的脆弱患者，”因此Erlinge教授强调，不能使用SCAAR研究的数据评估不同药物治疗患者出血并发症的发生风险。比伐卢定将在基于这一项注册研究而开展的VALIDATE-SWEDEHEART随机临床试验中得到进一步评估。该临床试验将在名STEMI和名NSTEMI患者人群中比较比伐卢定或肝素治疗的终点结果。试验预计将在年6月完成。
来源：TCTMD赞赏
