病例分享12岁女孩高血压3

作者：肖俊超，王海莲，许瑞英，邵鸿家，葛伟。

医院

摘自《山东大学学报(医学版)》年第12期

病史

患儿，女，12岁9月，因“发现高血压3d入院”。

在学校组织的健康查体中发现血压高达/mmHg，精神状态好，无头痛、头晕、呕吐等症状，视力无下降。在家中监测血压3d，发现血压波动于/90mmHg~/mmHg之间，未予特殊治疗，来医院就诊，以“高血压原因待查”收入院。

患儿尚未月经初潮。

家族中无高血压病史。

入院查体

体温36.5℃，心率85次/分，呼吸次数30次/分，血压/mmHg，体重45kg，全身皮肤粘膜无皮疹及出血点，心肺听诊未见异常，腹软，无包块，四肢活动正常。无乳房发育，外阴呈幼稚女孩表现，无阴毛及腋毛出现。

辅助检查

血常规：

白细胞3.94×10^9/L，

红细胞5.4×10^12/L，

血红蛋白g/L，

血小板×10^9/L。

尿常规：

pH6.5，尿蛋白（-），尿潜血（-）。

肝功：

谷丙转氨酶7U/L，

谷草转氨酶16U/L，

氨基转肽酶11U/L，

总胆红素13.5μmol/L，

直接胆红素4.7μmol/L，

间接胆红素8.8μmol/L，

总蛋白65.2g/L，

白蛋白44.9g/L，

球蛋白20.3g/L。

肾功能：

尿素氮2.0mmol/L，

尿肌酐36μmol/L。

血脂：

总胆固醇2.63mmol/L，

甘油三酯0.32mmol/L，

高密度脂蛋白1.16mmol/L，

低密度脂蛋白1.33mmol/L?

血生化：

钠离子mmol/L，

钾离子2.45mmol/L(↓↓)

氯离子mmol/L，

CO.8mmol/L，

钙离子2.32mmol/L，

血磷1.39mmol/L，

镁离子0.97mmol/L?

血糖：4.36mmol/L。

风湿系列：

抗核抗体（-），

抗Sm抗体（-），

抗SSA抗体（-），

抗SSB抗体（-），

抗dsDNA抗体（-），

抗Scl-70抗体（-），

抗PM-SCL抗体（-），

抗Jo-1抗体（-），

抗组蛋白抗体（-），

抗线粒体M2抗体（-），

胞浆型抗中性粒细胞抗体（-），

核周型抗中性粒细胞抗体（-）?

肾素0.03ng/mL/h(↓↓)，

血管紧张素Ⅰ1.49ng/mL，

血管紧张素Ⅱ39.74pg/mL，

醛固酮.69pg/mL。

尿微量白蛋白：89.6mg/L(↑)?

皮质醇(8am)：0.51μg/dL(↓↓)，

皮质醇(4pm)：0.35μg/dl(↓↓)。

促肾上腺皮质激素：.60pg/mL(↑↑)。

甲氧基肾上腺素：0.08nmol/L，

甲氧基去甲肾上腺素：0.31nmol/L。

胸腹部CT未见明显异常，左侧肾上腺略粗。

患儿双侧肾动脉超声未见明显异常。

双肾血管CTA未见明显异常。

颅脑及垂体MRI未见异常。

双肾血动态血压监测显示24h内患儿的血压均在/90mmHg以上，最高达/mmHg，夜间血压也无明显的下降。

心电图：窦性心动过速；ST-T改变；左室面高电压；肺型P波。

心脏彩超未见明显的异常。

初步诊断

高血压原因待查，青春期发育延迟。

诊疗过程

根据上述检查结果，患儿突出表现为低肾素性高血压，而且伴随有血钾的降低，皮质醇明显降低，ACTH明显升高，结合患儿青春期发育延迟的情况，考虑患儿存在CAH的可能，其中17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症的可能性最大?随后针对CAH进一步检查?

血浆17-羟孕酮：0.57ng/mL?

性激素：

泌乳素13.19ng/mL，

卵泡刺激素55.23mIU/mL，

黄体生成素31.40mIU/mL，

孕酮11.06ng/mL，

雌二醇14.47pg/mL，

睾酮0.03ng/mL?

盆腔及外阴部位超声：

未见卵巢及双侧附件，阴道为一残端，盆腔?外阴及腹股沟区未见睾丸附睾等结构?

基因及染色体核型分析

患儿的CYP17A1基因存在一个c._delTACinsAA，p.Tyrfs位点的致病性纯合突变；高通量测序结果提示受试者检测到SRY基因。

染色体核型分析：46XY，男性。

最终诊断

17-α羟化酶/17,20-裂解酶缺乏

治疗随访

临床上给予激素替代治疗，氢化可的松20mg/m^2/d，分2次口服。口服2周后复查发现血钾上升至3.26mmol/L,ACTH下降至64.1pg/mL，动态血压监测发现患儿血压也较前下降，波动于/80mmHg~/mmHg,治疗明显有效?

为了使患儿更好的融入社会，改善其未来的生活，我们建议患儿去心理科就诊，解决其心理及社会性别认定问题,随后再进行雌激素替代及外科整形治疗?

讨论

CAH属于常染色体隐性遗传性疾病。由于肾上腺皮质类固醇激素合成过程中某些酶的先天性缺乏，引起皮质醇分泌完全或者部分不足，经过负反馈作用导致垂体ACTH分泌量增加，进而引起肾上腺皮质的增生。CAH由于酶的缺陷不同，其临床表现也不尽相同。目前已知的类型主要包括21-羟化酶缺陷?11-β羟化酶缺陷?17α-羟化酶缺陷?3β-类固醇脱氢酶缺陷。不同类型的鉴别依赖于不同的临床表现?实验室检查及基因型分析。

21-羟化酶缺陷是先天性肾上腺皮质增生症最为常见的缺陷类型。根据21-羟化酶缺陷的程度不同，临床上又分为单纯男性化型?失盐型和非典型型(又称晚发型)。血浆17-羟孕酮基础值测定对21-羟化酶缺陷诊断有较高的诊断价值，21-羟化酶缺陷患儿血浆17-羟孕酮测定值往往明显升高。且血浆17-羟孕酮基础值正常，没有男性化和/或失盐的表现，因此首先排除了21-羟化酶缺陷情况。该患儿因发现高血压入院，且存在低血钾，综合性发育状况及剩余检查结果，考虑17α-羟化酶缺陷可能性最大。

17α-羟化酶又称17-α羟化酶/17，20-裂解酶。17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症是CAH中非常罕见的一个类型，17-α羟化酶的缺乏导致皮质醇的合成障碍，17，20-裂解酶的缺乏导致性激素的合成障碍，而脱氧皮质酮和皮质酮增多。临床上可出现不同程度的高血压?低血钾和性发育障碍。由于皮质酮可以替代部分糖皮质激素的作用，患者肾上腺皮质功能不全的症状往往相对较轻，患者可以长时间带病生存而未被发现，因此确诊的时候一般都年龄较大。

本例患者即为12岁9个月的男孩，于学校查体过程中偶然发现血压增高前来就诊。患儿就诊时尿中微量白蛋白已出现增高，考虑因为长期高血压的影响造成肾脏的损伤。不过因为患儿长期处于慢性高血压的状态，并没有出现头痛?头晕?呕吐?视力下降等表现。

性发育障碍是17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症非常突出的临床表现。女性患儿常出现青春期发育延迟和原发性闭经，而男性患儿则表现为假两性畸形。严重男性患儿外生殖器可表现酷似女性，但是因为其染色体核型为男性，所以没有女性的内生殖系统。

本患儿即为严重的假两性畸形。患儿自出生时即被认为是女孩，入院查体外生殖器也表现为典型的幼稚女孩表现。因此，对于这种患儿来说，染色体核型分析尤为重要。但需注意的是，本例患儿我们在临床检查中不但没有发现卵巢和子宫，同时也未发现睾丸。这种情况也有类似文献报道，Han等报道了5例男性17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症患者，外生殖器均为女性外观，1例睾丸在外阴，1例腹股沟睾丸，1例双侧腹股沟斜疝，余下2例行盆腔MRI和超声检查均未发现睾丸。这种情况的出现，可能与该患者严重性发育不良，睾丸下降不良，睾丸逐渐萎缩消失或是存在腹腔未被发现等情况有关。

除此之外，不同患者肾上腺皮质增生的程度也是不同的。有的患者皮质增生很严重，被误诊为肾上腺肿瘤，有的则仅仅表现为肾上腺略大或小结节。对于17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症患者来说，血浆17-羟孕酮不一定都是增高的。在Han等报道的5例男性患者中，其中3例进行了血浆17-羟孕酮的检测，其中正常范围?增高及降低者各1例。本文报道的这例患儿的血浆17-羟孕酮水平也是正常的。其原因或许与不同患者酶的缺陷程度不同相关。血浆17-羟孕酮检测对于17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症患者缺乏特异性。

17-α羟化酶/17，20-裂解酶是由CYP17A1(Pc17)基因编码的。人类的CYP17A1基因定位于10号染色体的q24.3区，包含8个外显子和7个内含子，基因全长6.6kb。迄今为止，一共发现了90余种CYP17A1基因突变，包括错义突变?无义突变?基因片段插入或缺失以及剪切位点的变异。Kim等总结了文献报道中的CYP17A1基因突变，发现常见的突变位点集中在外显子6和外显子8。其中外显子6的p.HL和p.Yfs突变是亚洲人群中最常见的突变形式。尤其p.Yfs突变是中国人群中最常见的一种。

本例患儿存在这种突变方式。此外，外显子8的D-F缺失突变在中国人群中也比较常见，文献报道中首例存在这种缺失突变的患者为1华裔泰国人。而日本人群中，CYP17A1基因突变最常见的是外显子1的F53或54区域缺失。然而巴西的文献报道出现了不同的情况。在巴西人群中，最常见的突变是外显子6的p.RC，其次是外显子8的p.PL，外显子6的p.YD和p.YX。在加拿大和荷兰人群中，发现的突变几乎都是外显子8的4bpCATC片段重复。

这些现象提示了在不同人种中，导致17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症的CYP17A1基因的突变是不同的，具有明显的人种特征。除了上述突变之外，Han等还报道了1例罕见的CYP17A1基因外显子7的c.CG，p.ThrArg错义突变，Keskin等报道了土耳其人群中发现的一例CYP17A1基因的P.Y27?(c.81CA)突变。

对于17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症患儿出现的糖皮质激素不足情况的治疗，需要进行糖皮质激素替代疗法。儿童一般选用氢化可的松治疗，剂量为20mg/m^2/d，分2次口服。成人也采用地塞米松进行治疗。而性激素不足的问题，对于女性患者来说，需要应用雌孕激素替代治疗，改善外观及生理功能，提高其生活质量。而对于男性患者来说，因为其外生殖器严重发育不良，似女性表现，所以在进行激素治疗时还要兼顾患者性别选择及社会性别认定的问题。本例患儿接受心理咨询，待其接受认识自身疾病之后再行进一步治疗。除了内科治疗之外，外科整形对增强患者的自信心，改善其生活状态也是非常重要的?

综上所述，17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症是一种罕见的CAH类型，典型表现为高血压，低血钾和性发育不良，因其糖皮质激素缺乏的症状不显著，所以患者可长期带病生存而没有就诊。血浆17-羟孕酮检测对于17-α羟化酶/17，20-裂解酶缺乏症患者缺乏特异性。基因诊断可以发现编码17-α羟化酶/17，20-裂解酶的CYP17A1基因的突变。对于男性患者来说，由于严重的性发育不良，外阴可以为完全的幼稚女性表现，因此在诊断中染色体核型分析对于确定性别尤其重要。对于严重假两性畸形的男孩来说，需要接受激素替代，社会性别认定，心理疏导及外科整形等一系列综合治疗措施?

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