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从稳心颗粒的药理学研究进展探讨抗心律失常
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王泰一,姚茜,解微微,崔英,朱彦.从稳心颗粒的药理学研究进展探讨抗心律失常复方药物多靶点协同作用机制和研发未来[J].天津中医药,,34(1):13-17.
心律失常（cardiacarrhythmia）是由于窦房结激动异常或激动产生于窦房结以外，激动的传导缓慢、阻滞或经异常通道传导，即心脏活动的起源和（或）传导障碍导致心脏搏动的频率和（或）节律异常。人类对于心律的研究已有多年历史，现临床应用的抗心律失常药物也已有将近50余种，其中多以西药为主，根据药物作用的电生理特点（VaughanWilliams分类法）可分为四类：Ⅰ类为钠通道阻滞剂，Ⅱ类为β肾上腺素受体阻断剂，Ⅲ类为选择性延长复极过程药物，Ⅳ类为钙通道阻滞剂。然而，至今尚未有一种有效的抗心律失常药物具有高度的安全性，抗心律失常药的“致心律失常”作用已经成为此类药物的一大风险而饱受医生与患者的诟病。
传统中医理论认为，心律失常属于心悸、怔忡、厥证、虚劳等范畴，临床上常常表现为本虚标实、虚实夹杂。作为一种抗抗心律失常的中成药，稳心颗粒主要适用于气阴两虚，心脉瘀阻所致的心悸不宁，气短乏力，胸闷胸痛；室性早搏、房性早搏。阴血不足，血脉无以充盈，加之阳气不振，无力鼓动血脉，脉气不相接续，故脉结代；阴血不足，心体失养，或心阳虚弱，不能温养心脉，故心动悸。治宜滋心阴，养心血，益心气，温心阳，以复脉定悸。张仲景《伤寒论·辨太阳病脉证并治》：“脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”，稳心颗粒组方要义正是来源于此。稳心颗粒由党参、黄精、三七、琥珀、甘松等5味道地中药材组成，党参为君，补中益气、安神定悸;黄精为臣，益气生血;三七、琥珀为佐，活血化瘀、镇静安神；甘松为使，疏理肝脾;诸药配伍可宁心复脉、安神定悸、益气养阴、活血祛瘀。
稳心颗粒是国家批准生产的第一个治疗心律失常的中药新药制剂，由山东步长制药生产。该药于年获批投入临床应用后，用于治疗心律失常疗效显著，未见明显的毒副作用和不良反应。自20世纪80代初开始，稳心颗粒的研究已经有30多年的历史。尤其是近年来开展的多项针对性研究，从临床疗效、整体动物模型，再到分子细胞水平的机制探索，使稳心颗粒抗心律失常作用机制正在逐步得到揭示。本研究将从临床研究、动物药理研究、靶点药理学研究等多方面，回顾和探讨稳心颗粒抗心律失常药理机制的研究进展，并预测多维组学和网络药理学等新方法的应用对稳心颗粒多靶点作用机制揭示的巨大潜力。
1稳心颗粒的临床研究
稳心颗粒的临床应用中，目前主要用于各种类型的房性早搏和室性早搏的治疗，其次也应用于阵发性房颤的预防与治疗，但目前多与其他药物联合应用或用于提高其他房颤治疗药物的疗效。其他诸如冠心病、心绞痛等病症也见于少量报道。
稳心颗粒用于早搏治疗的临床研究最早见于年，其后也常有小规模的临床研究报道，由于样本量较小，稳心颗粒有效率约在66.7%~93.55%。年，Wei等报道了《稳心颗粒治疗心律失常的随机双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验》研究成果，该研究于年3月启动，由中国医学科医院等60家三级医疗机构共同完成。该研究设计严谨、实施规范、第三方数据管理的大型临床试验。本研究共完成有效病例例，患者年龄区间为18~75岁，均为房性或室性早搏次数大于次/24h或大于次/h，性别不限，自愿受试并签署知情同意书。全部患者由计算机按1∶1比例随机为稳心颗粒治疗组与安慰剂组，稳心颗粒治疗组患者每日3次口服9g稳心颗粒，疗程持续4周，安慰剂组给予等量安慰剂，其他条件与稳心颗粒组相同。研究结果的统计分析表明，稳心颗粒治疗房性早搏的总有效率为83.6%，治疗室性早搏的总有效率为83.0%，同时对于心悸、失眠、胸闷、乏力等症状的有效率分别为81.30%、71.80%、74.60%、67.90%。安全性评估表明，稳心颗粒服用期间患者的肝、肾功能与ECG参数等未发生明显变化，无致心律失常等副作用，不良反应的发生率与安慰剂组相比无统计学差异。
2稳心颗粒的动物药理学研究2.1稳心颗粒对氯仿、氯化钡、肾上腺素所致心律失常的保护作用
于首洋等的研究发现，在用氯仿造成的小鼠室颤模型中，稳心颗粒12g/kg灌胃3d后室颤发生率为23.8%，对照组发生率为85.7%，两组间比较差异具有显著性（P＜0.05），提示稳心颗粒能明显预防室颤的发生。舌下静脉注射氯化钡2mg/kg造成的小鼠心律失常模型，稳心颗粒能使心律失常的发生时间显著延后，也能使心律失常的持续时间显著缩短。以舌下静脉注射0.01%肾上腺素0.05mL/g为模型，稳心颗粒能显著缩短心律失常的持续时间，但不能使心律失常的发生时间延后。从心律失常模型的机制来看，氯仿、氯化钡、肾上腺素分别通过不同机制诱发心肌失常，但共同点皆为提高心肌自律性而致心律失常的发生。提示稳心颗粒具有降低心肌自律性的作用，从而延缓心律失常的发生，并且使心律失常的心脏更快恢复窦性节律，对心律失常有良好的保护作用。
2.2稳心颗粒对乙酰胆碱诱导的房颤的影响
年，Burashnikov等开展了两个独立实验测试稳心颗粒终止房颤以及预防房颤再发生方面的药效。离体犬心房模型中，1μmol/L的乙酰胆碱（ACH）％诱发持续性房颤。第一组，开始给予稳心颗粒（5g/L）后进行乙酰胆碱灌流30~60min以诱发心律失常（本组实验包括6个样本，先测定电生理参数）。第二组，在乙酰胆碱介导持续性房颤时（房颤发作5~6min后）将稳心颗粒添加到灌流液。在成功终止房颤的样本中，应用电刺激尝试再诱发房颤。稳心颗粒（5g/L）％防止了持续性房颤的发生（6/6心房）。两例诱发出自行终止的房性心动过速（长达2min）和1例由程序性电刺激（PES）诱发房颤短暂发作（持续3s）。稳心颗粒（5g/L）％终止了乙酰胆碱介导的持续性房颤（3/3心房），而且心律失常并未再次发生。在使用Ach的条件下，稳心颗粒显著延长了APD90、ERP和允许1∶1传导的最短S1~S1周期。稳心颗粒抗心律失常的主要机制表现为显著的频率依赖地抑制兴奋性，产生延长的复极后不应期进而导致心房无法快速激动。
2.3稳心颗粒的缺血保护作用
冯玲等研究表明，对抗垂体后叶素造成的大鼠心电图T波与ST段的抬高，可被稳心颗粒显著改善，0.mg/mL的稳心颗粒在改善心电图方面与硝酸甘油的作用类似；对于结扎冠状动脉造成的大鼠心肌梗死模型，稳心颗粒能明显缩小梗死范围，降低血清LDH与CPK浓度。靳利利等研究发现，大鼠冠状动脉结扎造成心肌缺血再灌注后，稳心颗粒能显著降低心肌细胞释放心肌酶量，提示其具有保护缺血再灌注引起的心肌细胞膜损伤作用。对于心肌缺血及再灌注引发的心律失常，稳心颗粒能够明显降低室性心动过素、室颤的发生率和持续时间，同样提示稳心颗粒能够减少缺血再灌注所引起的心肌损伤。
2.4稳心颗粒对心衰的影响
刘爱东等应用阿霉素造成大鼠心衰模型探讨稳心颗粒对慢性心衰大鼠血流动力学及血管紧张素II的影响。模型对照组与正常对照组相比大鼠收缩与舒张功能明显障碍，说明药物造模成功，造模大鼠发生明显心力衰竭。地高辛组，稳心颗粒高、中、低剂量组与模型对照组比较，发现稳心颗粒可以提高心肌收缩功能，改善心肌结构和功能，保护心肌细胞。
2.5稳心颗粒对心肌收缩力的作用
年，Minoura等通过冠状动脉灌注稳心颗粒后，在右心室楔形标本上研究了稳心颗粒对心室肌收缩力的影响。结果表明，稳心颗粒使楔形心室肌的收缩力呈现浓度依赖性加强，然而这一结果与稳心颗粒在单个心肌细胞上的负性肌力作用明显相反。为了揭示器官与细胞级别研究的差异，Minoura等进一步研究了稳心颗粒是否具有促进肾上腺素能神经末梢释放儿茶酚胺的能力，发现β肾上腺素受体阻滞剂心得安能够全抑制稳心颗粒的正性肌力作用。这一结果充分说明，稳心颗粒通过促进儿茶酚胺的释放使心室肌产生正肌力作用。
3稳心颗粒的细胞电生理研究3.1稳心颗粒对心肌动作电位的影响
Antzelevitch实验室的研究发现，稳心颗粒能够显著缩短心房肌动作电位时程（APD），通过产生复极后不应期（PRR）从而延长有效不应期（ERP），进而抑制折返和房颤的发生。稳心颗粒延长ERP的作用具有频率依赖性，提示其可能通过抑制钠通道产生这种效应。然而，对于稳心颗粒对于犬心室肌的有效不应期（ERP）几乎无影响，提示稳心颗粒具有高度的心房选择性，临床可用于房颤的治疗。
3.2对心肌细胞峰钠电流的影响
对于动作电位（AP）的研究将稳心颗粒的第一个离子通道靶点的发现引向了峰钠电流——Nav1.5钠通道。Antzelevitch实验室应用HEK细胞建立Nav1.5通道的稳定转染细胞系，并探索了了稳心颗粒对Nav1.5通道的阻断作用。结果表明，5g/L的稳心颗粒能够对Nav1.5钠通道形成显著的使用依赖性抑制，稳态失活曲线负向偏移，偏移幅度与稳心颗粒浓度正相关。年，Antzelevitch实验室通过计算模型模拟了Nav1.5通道开放、关闭、静息态的动力学过程，发现稳心颗粒与Nav1.5钠通道的静息态（P态）结合，从而阻断了通道的开放。
刘艳阳等进一步研究了稳心颗粒中甘松挥发油对Nav1.5通道的作用，该研究同样采用了HEK细胞稳定转染Nav1.5通道，进而采用膜片钳全细胞记录。研究观察了不同浓度的甘松提取物对Nav1.5通道电流的影响，结果发现5ppm的甘松挥发油能够20%抑制Nav1.5通道电流，静息状态下产生轻微阻滞。甘松挥发油对钠通道的阻断作用随刺激频率增加而增加，具有明显的使用依赖性。
3.3对晚钠电流的影响
在峰钠电流失活的过程中存在着少量激活较慢的钠电流，称为晚钠电流。在心肌缺血及心衰等情况下晚钠电流异常增大，严重影响心肌动作电位的复极，从而导致恶性心律失常的发生。Xue等在离体兔心脏左室心肌细胞上研究了稳心颗粒对晚钠电流的影响，发现其能够选择性抑制晚钠电流，IC50为3.8±0.4mg/mL。年，Hou等在兔心脏浦肯野细胞上的电生理研究显示，稳心颗粒显著抑制晚钠电流，IC50为4.3±0.5g/L。
3.4稳心颗粒对瞬时外向钾电流Ito的抑制作用
王晞等在大鼠心室肌细胞研究了稳心颗粒对Ito电流的影响，结果表明稳心颗粒能够浓度依赖性的抑制Ito电流，其中20g/L稳心颗粒对其峰电流的抑制率可达到73.23±4.11%。其后，孙小霞等进一步研究了口服稳心颗粒组对家兔内层、中层和外层心室肌细胞Ito电流的作用。结果显示，稳心颗粒可使内层细胞的Ito电流强度从.2±.6pA增大到.9±.9pA（n=11，P＜0.01）。因此，稳心颗粒可能通过增加内层心室肌细胞的Ito电流强度减小心室的跨壁复极离散度，从而起到抗心律失常的作用。
3.5稳心颗粒对钙通道的抑制作用
L型钙通道Cav1.2（孔道亚基由CACNA1C基因编码）是窦房结中5种主要的起搏电流之一，其同样也在心房与心室肌细胞中大量表达。年，Chen等研究发现稳心颗粒能够加速显著L型钙通道的失活并且延长通道恢复到静息状态的时间，5g/L浓度的稳心颗粒即可显著抑制L型钙通道。Wang等在研究中也得出了类似的结论。
4讨论
心脏是一个解剖学上具有高度异质性的器官，不仅心房、心室和传导系统之间的电生理活动具有显著的差异，仅在心室肌也由于分层不同而具有不同的电生理特征。对于同一个心肌细胞而言，去极化和复极化的过程涉及到多种钠、钾、钙离子通道的协同作用，稳定心律的形成需要心脏细胞内外各种离子流、信号通路、代谢通路等等形成高度协同的复杂网络系统。而作为一种复杂系统，必然具有一定的“鲁棒性”（Robustness，指在网络中的节点发生随机故障或遭受蓄意攻击的条件下，网络维持其功能的能力），药物致心律失常的发生在于传统抗心律失常药在某一/几方面（靶点）过度改变心肌细胞内生理稳态，以致超出鲁棒性维持稳态的阈值，最终引发电生理紊乱，心律失常发生。
传统抗心律失常药物的研发思路往往过度集中于对于单一靶点（target）的高度选择性（selectivity）却忽略了对心律形成的电生理过程这一“复杂系统”的“整体性”调节。然而，通过单一靶标对复杂系统进行调控则必然具有致使系统崩溃的风险。目前临床应用较多且未因过大的副作用被退市的抗心律失常药物则往往被动的具有“多靶点”的特征，即dirtydrug。例如胺碘酮虽属于Ⅲ类抗心律失常药物，但同时具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类药物的特征；同属于I类抗心律失常药物的普罗帕酮除了对Na通道具有阻断作用外，还有轻度β受体阻滞作用及钙离子通道阻滞作用。尽管如此，这些“多靶点”抗心律失常药物依然不能够保证其安全性。显然，传统的抗心律失常药物的研发思路并未将我们引向一种“理想的”抗心律失常药物的发现，并且盲目的追求多靶点也同样不能达到这一目的。
本课题组认为，理想的抗心律失常药物应当具有以下特征：（1）药物的组成应当为多组分，调控方式为多靶点；（2）药物中各成分与各靶点之间应当具有“理性的”（rational）协同作用；（3）采用心肌细胞动作电位的量化及形态学指标作为衡量标准，即药物在适当延长/缩短动作电位时程的基础上，尽可能不改变AP的形态。
从药物组成方面考虑，稳心颗粒由5味中药材组成，包含的化学单体成分有数百种之多，具备了多靶点调控的先决条件。从心肌电生理调控的角度出发，稳心颗粒虽然具有缩短动作电位时程的作用，但由于其诱发了复极后不应期，致使有效的心律周期得以延长，从而起到了抑制折返和房颤发生的作用。稳心颗粒同时作用于峰钠电流、晚钠电流、延迟整流钾电流IKs、瞬时外向钾电流Ito、L型钙通道等诸多离子通道，但从AP形态学上看并未出现某一区域的过度延长或缩短，仅为时间幅度上的缩短，因而上述各离子通道靶标之间必然存在一种新的“平衡”，而稳心颗粒对于各通道的同时而不同程度的调控就是形成这种“平衡”的根本原因。
5结语
综上所述，稳心颗粒作为一种治疗心律失常的复方中成药，经大量循证医学证明疗效显著。经过30多年的研究，其抗心律失常机制，特别是电生理机制已经初步揭开，提示中医药在抗心律失常方面不仅遵循抗心律失常化学药物的基本规律，更有着化学药物无法比拟的巨大优势，其更深入的作用机制及可能应用的适应证尚待进一步研究。
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