综述自主神经对房室结调控的新证据及临床启

随着心脏自主神经与心律失常发生机制的研究越来越多，证据显示自主神经与房室结折返性心动过速(AVNRT)、房室传导阻滞(AVB)、心房颤动(房颤)的发生相关。慢径区域有丰富的自主神经，很多学者对慢径区域自主神经参与心律失常的发生机制和慢径区域自主神经干预的临床可能性进行了努力的探索。本文将对自主神经的房室结传导调控、自主神经参与形成AVNRT的可能机制及慢径区域自主神经干预治疗房室结相关心律失常作一综述。

一、自主神经调控房室传导的新证据

1自主神经调控房室传导的分子生物学新发现

以往学者研究发现，迷走神经的负性传导作用由乙酰胆碱介导的K＋通道IK(Ach，Ado)完成，后者能使房室结细胞发生超极化而延长房室结传导，交感神经的正性传导则由L型Ca2＋通道(ICa，L)所介导。但最近Mesirca等[1]通过基因敲除小鼠自主神经对房室结传导的研究发现，迷走神经引起的房室传导延长可能有电压门控Ca2＋通道(VGCCs)的参与，而交感神经的正性传导可能有T型Ca2＋通道(ICa，T)的参与。而这些新发现仍需在人房室结中得到进一步验证。

2自主神经调控房室传导的组织学新证据

以往主要通过消融神经节的方法明确左右交感-迷走神经干形成的神经丛对支配区域及房室结的作用。消融右下神经节(IRGP，相当于第二脂肪垫)时，出现最强的房颤心室率下降作用，后来学者们认为IRGP是两侧交感-迷走神经干支配房室结的最终通道。但消融减慢房颤心室率的机制尚不清楚；另外，IRGP消融对房室结术后影响的解除时间也无具体说明[2]。最近，Ming等[3]对32只犬进行了IRGP消融，术后1、6、12个月行组织学检查，发现房室结的缝隙连接蛋白43(CX43)和CX45在术后1个月表达下降，并且房室结的不应期延长，作者认为这是IRGP消融减慢房颤心室率的机制。所有犬在术后6个月后组织学参数恢复到术前水平。该研究结果提示，自主神经对房室结传导的作用可能是通过调控缝隙连接蛋白的表达来实现的。

3迷走神经对房室传导速度和不应期影响的特殊发现

心房迷走神经调节房室传导功能，主要表现为房室传导时间和不应期的延长，可以引起房颤中的房室结隐匿性传导增多而减慢房颤，甚至出现AVB现象，这在以往的研究中已明确阐述。另外，以往研究显示这种效应和迷走神经刺激的频率、强度及方式相关[2]。以往的研究还发现，迷走神经对房室结传导的抑制作用具有明显的方向相关性，表现在前向和逆向传导上的作用强度不同。研究发现[4]，迷走神经引起的前向房室传导时间延长程度要明显高于逆向传导，低强度迷走神经刺激也表现出类似效应。当前向传导阻滞时，逆向传导仍能继续，微型电极标测显示，前向传导诱发的房室结超极化程度显著高于逆向传导。

以往对多发硬皮病患者出现的AVB，一部分学者归结为迷走神经张力增强引起的功能性房室传导延长。然而，最近的一项研究提示迷走神经可能并没有参与AVB的形成。Egom等[5]对离体小鼠心脏体外再灌注下进行研究，对鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)在小鼠Koch三角的表达研究发现，S1P1亚型在房室结表达最多。应用S1P受体类似物FTY引起了房室传导障碍，发现Na＋(增加不应期、减慢传导)、K＋(延迟3相复极)通道关闭，并且认为FTY使离体小鼠的再灌注下降，使房室传导延长，研究者认为迷走神经并没有参与这一过程。但Gold等[6]认为迷走神经间接参与了房室传导。目前，关于这类AVB是否有迷走神经参与仍有争议。

4自主神经参与AVNRT形成的新机制

以往研究表明，迷走神经刺激能使房室传导时间明显延长，但更重要的迷走神经刺激使房室传导曲线中断，即出现了"纵向分离"，刺激停止，纵向分离即可消失。先前的研究认为房室结双径路(DAVNP)，即房室传导的纵向分离现象，已经明确是AVNRT的基础。在电生理检查时，部分患者可出现房室结双径路现象，而没有发生AVNRT。Chiou等[7]发现同等强度迷走神经刺激下，房室结快慢径出现明显不同的表现，体现在快径的前向传导不应期明显延长，而对快径逆向传导和慢径前向传导没有影响。这就使得慢径前传，快径逆传的这种最常见的慢快型AVNRT更易形成。Mazgalev等[8]在离体的兔心脏上就通过迷走神经刺激诱发出DAVNP现象，证实了这种猜想。Hucker等[9]通过荧光染色显示房室结区细胞之间的缝隙连接蛋白和离子通道表达呈现出很大差异，导致快慢径传导速度和不应期的各向异性增加，而这种各向异性受到迷走神经的重要调节。以上研究结果都提示迷走神经可能参与了DAVNP及AVNRT的形成。

直到现在，对AVNRT的治疗基石仍是经典慢径消融，效果确切[10]。但部分行慢径消融的患者，术后仍可存在跳跃现象，而心动过速却不能诱发。另外，有一部分房室传导曲线平滑的患者，即无所谓的房室结双径路的AVNRT患者[11]，对这部分患者行慢径消融同样能有效消除心动过速。这些现象提示，射频消融治疗AVNRT的机制可能不仅仅是阻断了折返环路中的一条路径。AVNRT的发作存在昼夜相关性，以往研究显示部分患者慢径消融后出现窦性心动过速，心率变异性分析提示慢径消融术后迷走神经调节功能发生了改变[12]。Yin等[13]通过前瞻性动物实验联合临床试验，对犬和AVNRT患者在冠状静脉窦底部(不是慢径)消融，术后犬病理显示消融区富含迷走神经，并造成了自主神经损伤，临床患者手术即刻成功率%。动物实验组和临床试验组术前在迷走神经影响下出现的房室传导"纵向分离"现象消失，提示发生折返的基础被消除了。以上研究提示Koch三角底部区域消融能够影响迷走神经对房室传导的调节，从而影响AVNRT的发生。

异丙肾上腺素应用于AVNRT的有效性毋庸置疑，一定程度的交感神经张力增加有助于诱发，以往学者专注于肾上腺素能药物的药理学、电生理学在房室结的变化。Nigro等[14]应用非药物干预的方法，通过食管刺激联合动态心电图的心率变异性(HRV)分析，对典型AVNRT患者发作前1h的自主神经张力变化进行分析。结果HRV在发作前1h出现了有意义的改变，低频更能启动AVNRT，提示肾上腺素能神经驱动AVNRT的发生占主导地位，相应的迷走神经张力呈下降趋势。该研究提示交感神经张力增加驱动了AVNRT的发生。

二、慢径区域自主神经干预的临床启示

随着心脏自主神经与心律失常发生机制的研究越来越多，证据显示自主神经与AVNRT、AVB、房颤的发生相关。不断有学者进行自主神经干预治疗相关性心律失常的研究，取得了很多令人振奋的结果。其中慢径区域有丰富的自主神经，很多学者对慢径区域自主神经参与心律失常的发生机制和慢径区域自主神经干预的临床可能性进行了努力的探索。

1慢径区域自主神经干预治疗AVNRT

慢径消融一直是治疗AVNRT的首选策略，但越来越多的动物实验和临床试验提示迷走神经可能参与了DAVNP和AVNRT的形成。有学者[13]没有选择慢径消融，而是针对迷走神经丰富的慢径区域(冠状静脉窦底部)干预迷走神经，造成了慢径区域的去神经效应消除心动过速，效果令人满意。这也提示，针对传统的慢径消融，进行冠状静脉窦底部消融去迷走神经更安全，但此种消融策略的远期疗效仍需验证。另外，这仅仅是单中心小样本的临床研究，仍需多中心的协助研究证明。

2慢径区域自主神经干预治疗房颤

Schernthaner等[15]对AVNRT合并其他类型心律失常的患者进行了统计分析，将近40%的患者在电生理检查时不仅诱发出AVNRT，还诱发出房颤、心房扑动(房扑)、房性心动过速(房速)等类型心律失常，这类患者中，最常见的是AVNRT合并房颤(19%)。并发现AVNRT发作直接蜕变为房颤是最常见的方式。但Saluja等[16]报道1例房颤发作启动了AVNRT，并且两者可以共存，研究者通过慢径消融终止了房颤，随访1年，均无复发。研究者认为这是AVNRT触发的房颤，AVNRT频繁发作激活了迷走神经，缩短心房不应期、离散度增加，房内和房间传导减慢，激动传导的各向异性增加，从而导致了DAVNP患者发生心房电重构，心房易感窗口增加，容易发生各种房性心律失常。Pokushalov等[17]发现AVNRT患者慢径区的迷走神经引起心房电重构，增加房颤易感性。这些研究表明AVNRT患者合并的房颤是由迷走神经所介导，这类房颤通过慢径区域消融就可以治疗，而不需要干预肺静脉。慢径区域消融引起的去神经效应[16]为房颤治疗提供了新思路，但仍需大样本多中心验证。

(1)慢径区域的去神经效应和房颤易感性改变：研究认为对迷走神经介导的房颤并不需要干预肺静脉，仅仅通过慢径区域消融就可以治疗房颤，但具体神经病理学结合临床应用研究一直没有明确证实。近期，Yin等[13]通过发现迷走神经刺激较基础状态能明显缩短犬的心房不应期，增加房颤易感性，迷走神经刺激更易诱发房颤。但慢径区域消融后，迷走神经刺激下冠状静脉窦近端(CSp)和低位右心房(IRA)的心房不应期较消融前明显延长[(4.44±4.74)ms对(16.67±5.53)ms,P0.05]，提示慢径消融后改善了心房肌的电重构，房颤不能得以维持。和消融前相比，迷走神经在CSp、IRA刺激不能再诱发房颤，结果也证明易感窗口(vulnerabilitywindow，VW)明显降低[IRA：(49±36)ms对(1±3)ms，P0.05；CSp：(45±34)ms对(10±12)ms，P0.05]，提示慢径区域消融使CSp与IRA局部区域出现去迷走神经效应，降低了该区域早搏刺激诱发迷走神经介导房颤的易感性。此外，Yin等[13]对AVNRT(42例)、后间隔旁路(12例)、游离壁旁路(对照组34例)进行了研究，针对AVNRT和后间隔旁路均在Koch三角底部的慢径区域消融成功，和动物实验结果一致，而对照组较术前没有改变。尹晓盟等[18]通过慢径区取材行病理研究发现，慢径区域富含迷走神经，慢径消融区域邻近第二脂肪垫，并且慢径消融热能造成了慢径区迷走神经损伤。慢径消融损伤了迷走神经支配的CSp、IRA，慢径区域的去神经机制减低了迷走神经介导的房颤易感性，从而可以通过慢径区域消融治疗迷走神经介导的房颤，而无需干预左心房。

(2)慢径区域的去神经效应干预房颤：是否消除了碎裂电位(CFAE)？Chang等[19]、Zhang等[20]发现CFAE区域的心房肌纤维排列紊乱，富含自主神经，这些特点可能导致这些区域形成CFAE。慢径区域富含自主神经(交感神经和副交感神经)，同样也可以参与CFAE的形成。Nademanee等[21]在Carto系统指导下重建双心房三维模型，发现部分阵发性房颤的CFAE主要位于冠状静脉窦口，单独在冠状静脉窦口消融终止了部分房颤。冠状静脉窦口为慢径所在区域，针对AVNRT常在此部位进行消融，效果确切[10]。Nademanee的研究提示对慢径区域CFAE触发的房颤通过慢径区域消融就能终止。另外，Báezescudero等[22]对房颤患者行Marshall静脉(VOM)乙醇注射终止了房颤。解剖上VOM起源于左上肺静脉(LSPV)和左下肺静脉(LIPV)附近，斜向下行，注入冠状静脉窦的左端。Báezescudero等发现乙醇注射VOM终止房颤和迷走神经损伤及CFAE消融有关，并涉及冠状静脉窦，因此认为和冠状静脉窦联系密切的慢径区很可能也出现了类似改变。以上研究提示，对慢径区域消融终止房颤，可能与损伤了慢径区域的自主神经(主要是迷走神经)，消除了CFAE有关。

总之，对慢径区迷走神经介导的房颤行导管消融有效，目前研究证据支持去神经机制降低了房颤易感性，但是否CFAE参与其中仍需证实。针对这种迷走神经介导或AVNRT触发的房颤行慢径区消融即可，而不必进行左心房干预，对指导临床实践有重要意义。

3慢径区域自主神经干预治疗房室传导阻滞

以往研究证实，迷走神经刺激强度与AVB发生相关。解剖上慢径区紧邻第二脂肪垫，且富含迷走神经。房室结区或第二脂肪垫区迷走神经节激活或张力过大也可能有发生AVB的可能。近期，Fukunaga等[23]报道了1例迷走神经介导的晕厥，伴有严重AVB。没有选择植入起搏器，而是尝试射频消融神经节(GP)治疗。最后，在邻近第二脂肪垫的左心房侧进行GP消融，使PR间期恢复正常(ms)，随访10个月，植入LOOP并没有记录到缓慢性心律失常发生。慢径消融区域有丰富的迷走神经，解剖上紧邻第二脂肪垫[13]。Fukunaga等消融的GP和慢径区域有重合，有可能是消融引起了慢径区域的去迷走神经效应改变了房室传导。但Fukunaga等并没有首先进行慢径区域的消融，这一猜想无法验证。然而，Aksu等[24]的研究结果或许支持这一猜想，该研究纳入22例神经性窦房结功能不良、AVB的患者，对第一、第二、第三脂肪垫性GP消融治疗，部分AVB患者在第二脂肪垫区消融使房室传导功能恢复，随访时间11个月，无传导阻滞复发。这对一些功能性AVB的患者来说，有可能避免植入永久起搏器，有非常重要的临床意义。

通过对自主神经与心律失常发生机制研究，可以更好地理解各种心律失常发生的神经机制，同时也为神经干预治疗心律失常提供了另一条途径。慢径区域消融的去神经效应对AVNRT、房颤及AVB有效，但仍需基础联合临床试验证实。

参考文献略

文章已刊登在《中华心律失常学杂志》年21卷5期

中华心律失常学杂志官方

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