脐带间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮

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概述

红斑狼疮（lupuserythematosus，LE）是一种累积多器官脏器或组织损伤的自身免疫系统疾病，一般以炎症性结缔组织为主，包括系统性红斑狼疮（SLE）和盘状红斑狼疮（DLE）两类，也有患者介于两者之间。该类疾病主要以系统性红斑狼疮为主。

SLE由自身免疫反应引起，涉及多个器官、多组织、多系统受损，多发于青年女性，男女比例接近1:9,多于20-40岁发病，发病率与地区、种族、性别、年龄有一定关系，有一定遗传倾向，亲属发病年龄越小，遗传概率越大。目前该病确切发病机制尚不明确，体内自身免疫抗体升高，免疫细胞亚群比例失调，免疫和炎症细胞因子平衡紊乱。

关于SLE，目前治疗方法无理想措施，传统方法以抑制免疫、炎症为主。

发病原因和机制

目前该病病因尚不十分明了，免疫调节紊乱和自身免疫受损是造成器官损伤、功能障碍的关键因素，目前认为主要因素有：

1.遗传，本病一般都是多基因遗传，患病率在不同家族内有一定差异，另外，小鼠模型也可证明该病有遗传因素，家系调查显示SLE患者直系亲属中有10%-20%的概率出现自身免疫系统异常，伴随高球蛋白血症、T细胞功能异常等，同卵双生发病率概率接近50%，异卵为3%-9%，遗传背景是重要的发病因素之一，还显示与HLA分型有关。

2.药物诱发，近几年研究显示某些药物可诱发SLE，如青霉素、磺胺类、保泰松等，此类药物进入人体，刺激狼疮体质特发临床症状，对于已患有SLE的患者可使病情加重，停止使用可阻止病情的发展。盐酸肼屈嗪、氯丙嗪、异烟肼等在长时间、大剂量使用后会出现SLE临床症状。药物引发的SLE与特发性SLE有一定特点，临床表现为1累积肾、皮肤和神经相对较少；2发病年龄较大；3病程短较轻；4血液中补体含量不减少；5血清单链DNA抗体检测呈阳性。

3.物理因素，约三分之一SLE患者对日光过敏，紫外线可诱发皮肤组织损伤使症状加剧。正常人皮肤不具免疫原性，经紫外线照射后可使DNA解聚的代谢物（主要是胸腺嘧啶二聚体）变成免疫源性分子。另外，受凉、强光照射均可诱发或加重SLE患者。

4.免疫异常，人体免疫平衡紊乱导致免疫系统调节功能障碍，抑制性T细胞减少，功能减弱，介导B细胞异常，会导致大量自身抗体形成从而致病。小鼠模型中B细胞过度活跃导致红斑狼疮，原因可能是自身异常B细胞逃逸了T细胞的免疫限制，从而致病；也有人认为是单核细胞或巨噬细胞刺激T细胞或B细胞产生炎症因子引起自身免疫疾病。发病期患者，白介素家族分泌异常细胞因子会导致自身免疫系统及免疫细胞异常，尤其是B细胞过度增值，产生IgG免疫复合物，导致机体组织受损，其动态失衡将导致局部致病。

5.感染，SLE患者血清中病毒抗体增加，尤其是麻疹病毒、EB病毒、风疹病毒等感染人体后，可观察到类似包涵体物质，目前该致病因素复杂，与皮肌炎、硬皮症、急性硬化全脑炎等类似，也有人认为SLE发病与结核或链球菌感染相关。

6.内分泌，女性发病多于男性，且多在生育期发病，部分临床医师认为雌激素的分泌与此有关，动物模型实验中证实雌激素分泌限制会导致本病发生及发展显著降低，口服避孕药会导致类似狼疮症状。

诊断

SLE的组织损伤及病理结构可能涉及个别器官，也可能多器官同时受累，该本诊断病理变化是结缔组织黏液样水肿，纤维蛋白样变性和坏死性血管炎。主要有以下表现：

1.皮肤：约80%以上SLE患者患有水肿型红斑，出现在面部，绿豆黄豆大小，后期融合成碟状，此最为典型。

2.关节：关节疼痛患者约占90%，类似类风湿性关节炎，伴随周围软组织肿胀，红肿热痛，慢性多发性关节炎。

3.肾脏：会出现肾炎或肾病综合征，约占75%受累，活体穿刺占80%-90%。

4.心血管：约60%左右患者有心脏受累症状，多以心包炎最为常见，表现为气短、心前区疼痛、心动过速等症状，易导致心力衰竭。约50%患者会出现动脉静脉炎症，临床因冠状动脉供血不足发生心绞痛，严重者能导致心肌梗死。

5.呼吸系统：部分患者常表现为胸膜和肺部受累，伴有发热、干咳、气急等症状。

6.其他：神经系统、消化系统、造血系统、眼组织等均导致不同程度炎症及病变，还伴有贫血现象，且长期低热较为多见；还与其他类型疾病，如硬皮症、类风湿性关节炎、皮肌炎等重叠发展，或先后发病。

目前该病诊断多参考年美国风湿病学会（ACR）对红斑狼疮类标准，包括一系列症状及实验室检测，包含血细胞、抗体性实验。由于本病病因不明，早期症状较轻或受累器官少不易确诊，所以还在改进该病检测方法。

传统治疗手段

目前SLE缺乏理想治疗方案，传统治疗原则是抑制免疫反应、消除控制炎症和纠正病理过程，这些手段方式只能起到缓解病情，延缓病程发展的作用，难以达到治愈的目的。

1.免疫抑制：针对SLE患者服用免疫抑制剂是针对该病关键环节的有效措施，并不能从根本上彻底根治疾病。常用环磷酰胺，可与DNA抗体结合减少相应复合物生成从而减少肾脏受累；硫锉嘌呤可抑制DNA和RNA合成；6硫嘌呤，甲氨蝶呤等会引起白细胞数目减少、骨髓抑制、胃肠道功能障碍、肝损伤等副作用，长期使用可引起不育、畸胎，削弱免疫反应的作用。环孢素，能干扰IL-1的释放及抑制T淋巴细胞活化。长期服用此类药物可引起免疫力低下，容易出现感染并发症，应注意长期监测整体免疫功能和控制感染。

2.抗炎治疗：类固醇可显著抑制炎症反应，是该病重症患者首选药物，对淋巴细胞有直接细胞毒作用，使NK细胞数量及IL-1,IL-2水平降低，抑制抗原抗体反应。

3.免疫增强剂：包括左旋咪唑、胸腺素、干扰素等，该类药物主要是提高机体非特异性免疫功能，可对长期服用免疫抑制剂患者有一定作用。

4.血浆交换：可除去机体特异性自身抗体，免疫复合物及特异性炎症介质。是一种短暂的有效措施。

5.中医中药治疗：主要以滋阴补血和凉血解毒为主，一般采用知柏地黄汤、大补阴丸治疗。

一例未报道案例数据显示，该患者急性白血病伴随系统性红斑狼疮患者采用CAR-T疗法，患者目前治疗后三年，病情稳定，无任何复发迹象。但目前该方法研究较少，缺乏实质大规模临床试验。

脐带间充质干细胞治疗SLE

原理：脐带间充质干细胞具有自我更新和多向分化能力，具有参与组织器官损伤修复、促进血管再生和免疫调节作用。SLE患者由于自身免疫功能过强导致多组织器官受损，如得不到治疗，最终会导致全身多器官功能衰竭危。治疗SLE的首要目的是控制免疫反应，其次是修复受损组织器官，理论上脐带间充质干细胞是一种理想治疗方式。

小鼠实验显示，采用UCMSC移植后肾脏病理效果良好，可以通过移植促炎因子的作用发挥免疫抑制的作用，血液中IL-1、TNF-α、IL-17等含量降低，临床症状较对照组减轻。

脐带间充质干细胞制剂的准备：

目前UCMSC来源有生物技术公司、医院自制。专业从事干细胞制备的生物技术公司一般在细胞治疗上有保障，由于在分离、扩增、培养、鉴定、保存、运输等环节技术方法不同或操作不当等原因，易导致细胞活性差异和污染，所以最好在实施治疗前进行相关检测鉴定。培养细胞按《中国生物制品规程》中《生物制品无菌试验规程》进行，并符合《细胞库管理规范》和《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则》进行制备。在UCMSC回输前，应从生长特性、细胞形态、表型标记和分化特点等进行纯度和均一性鉴定，低温保存有专门负责人和详细记录资料，包括来源、制备时间、批号、细胞数目、检测结果、责任人等相关资料。如有复苏操作，应特别注意检查细胞数量及活性，排除细胞复苏或运输过程中不利因素导致细胞死亡和污染的可能。

脐带间充质干细胞的回输：

SLE患者通常采取静脉回输的治疗方法。关于剂量目前没有统一标准，较多参考标准为1*细胞/kg，一般成人剂量为5*细胞/次，也有每次输入1*细胞的报道。符合治疗条件的医疗机构应申报UCMSC治疗临床准入资质，建立专用细胞治疗室，配备必要的专业器具和急救器材和药品。

输注应采用单侧管和过滤网的静脉输液装置，固定滴速不大于40滴/分钟，熟煮过程中分密切注意患者反应，注意监考患者血压、心率、呼吸等生理指标，若有异常应立即停止输注，采取必要救治措施。个别患者输注过程中有发冷、寒战等现象，输入完成后应继续留观半小时。

疗效评估：

对SLE患者实施UCMSC治疗应采取连续一个疗程治疗（一般建议每周一次，一共四次），应对治疗前后进行相关指标检查，一般第一次治疗后15-20天有临床症状改善，自身免疫性抗体减少，受累器官功能明显好转。对无改善者应终止治疗。针对有效治疗患者可进行3个疗程治疗后再进行整体评估。

随访：

主要目的是观察治疗长期效果，应定期进行治疗后随访，3/6/12/24个月进行。包括临床症状、其他药物使用情况、饮食状况、生活习惯、工作情况等。可检测项、血液生化指标、免疫和重要器官功能检查等。

脐带间充质干细胞治疗中的关键技术：

1.hUCMSC注射液最先限制现用，避免冻存复苏过程中导致细胞数目和活性的下降，限制现用的hUCMSC制剂一般只需用生理盐水稀释，不仅可以保证细胞活性、疗效和安全性，还可以避免长途运输出现的差错。

2.冻存的hUCMSC注射液应在速溶后直接用于治疗，但在使用前应密切观察包装、颜色、澄明度并震荡混匀，留样进行细胞计数。

3.制备的hUCMSC应保证无病原携带。

4.制备实验室及临床治疗技术人员应紧密配合，从实验室到临床治疗过程中每个环节均有专门负责，核对、登记、签字，避免差错。

5.治疗前后应对患者进行心理沟通，充分了解该治疗技术的方法、机制、注意事项和可能出现的疗效及风险，缓解其心理压力，积极配合。

6.对长期使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂的患者，治疗后不建议立即停药，治疗后可根据自身状态减量直至完全停止。

7.大多数患者在治疗后会犯困、睡眠增加，应避免驾车、高空作业等我危险性工作，调节饮食生活习惯，避免辛辣、刺激性食物。

小结：

现有报道认为，MSC可以控制和消除SLE患者自身免疫反应，缓解临床症状，减轻疾病发展状况，改善生活质量，这是其他药物难以实现的治疗目标。由于SLE发病机制复杂，不同临床症状，自身免疫水平和并发症差异较大，采用UCMCS治疗具有一定差异性。目前该研究临床治疗经验及资料累积不足，涉及临床基本问题，如治疗时机、剂量、辅助治疗手段、长期疗效等均需相关实验研究。

参考文献

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