CAFS江洪自主神经干预治疗心房颤动

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江洪

主任医师、教授、博士生导师

医院大内科主任、心内科主任

中华医学会心电生理与起搏分会秘书长

心房颤动（简称房颤）是临床上最常见的心律失常之一。尽管目前房颤的治疗已取得了很大的进展，但房颤的发生机制仍存在较大争议。近年来研究表明自主神经系统异常是房颤发生和维持过程中的一个重要机制。通过神经消融或刺激达到直接破坏或间接调控自主神经可以有效的治疗房颤。本文将从心脏自主神经系统解剖，自主神经系统参与房颤的证据和机制，以及自主神经干预治疗房颤这三个方面做一概述。

心脏自主神经系统解剖概述

心脏自主神经系统（CANS）主要由外源性CANS和内源性CANS所构成。连接大脑与心脏表面神经丛（GP）之间的神经纤维构成外源性CANS；而位于心房表面、大血管附近的GP以及连接这些GP的神经纤维构成了内源性CANS。

1.1外源性CANS

外源性CANS由交感成分和副交感成分组成（图1A）。交感神经起源于下丘脑后外侧，发出节前纤维并终止于颈上、颈胸（星状）、和胸神经节。副交感神经起源于延髓内测，由迷走神经干、迷走神经丛和迷走神经节后神经元组成。大部分迷走神经纤维都会在上腔静脉和主动脉之间的脂肪垫（即第三脂肪垫）聚集，支配窦房结和房室结[1]。

1.2内源性CANS

双侧心脏自主神经在支配心房前，常会在心房表面一定位置聚集，形成GP。Armour等[2]发现心脏有多个主要的GP，分布于心脏和大血管附近，组成了一个复杂的神经网络。Scherlag等[3]按照解剖位置总结了4个主要GP（图1B）：（1）右前GP，位于右上肺静脉与右心房连接处，主要支配窦房结及周围心房的活动；（2）右下GP，位于下腔静脉与心房的连接处，主要支配房室结及周围心房的活动；（3）左上GP，位于左上肺静脉与左房连接处；（4）左下GP，位于左下肺静脉与左房的连接处。

图1心脏自主神经系统（CANS）解剖概述A：外源性CANS（源于Shenetal.NatRevCardiol.,9(1):30-9）；B：内源性CANS。SVC：上腔静脉；RA：右心房；RAA：右心耳；LSPV：左上肺静脉；LIPV：左下肺静脉；LOM：Marshall韧带；LAA：左心耳。

自主神经系统与房颤

早在年，Coumel等[4]就提出自主神经系统激活在阵发性房颤的发生中起着重要的作用。他们发现心脏结构正常的年轻房颤患者主要伴有迷走神经激活的表现，而合并器质性心脏病的房颤患者主要伴有交感神经激活的表现。这一发现后来通过分析心率变异性得到进一步证实。随后，在体神经活性记录被广泛用于房颤的机制研究，为自主神经激活参与房颤提供了直接证据。

2.1自主神经激活参与房颤的间接证据——心率变异性分析

上世纪末，大量的临床研究对房颤患者进行了心率变异性分析。研究发现手术后出现阵发性房颤的患者在房颤发生前常会伴有交感活性的增加或者迷走活性的降低[5]；孤立性和夜间发生房颤的年轻患者主要表现为迷走活性的增加[6]。然而，进一步研究[6-9]提示房颤的发生不是单独迷走激活或者单独交感激活所致，而是与迷走交感的失衡有关。一项源于欧洲心脏调查的研究[10]共纳入例阵发性房颤患者，该研究根据房颤触发因素将其分为交感性、迷走性和混合性（兼有迷走和交感）房颤。

然而，这些研究大多是对患者的长程心电图进行心率变异性分析所得出的结论，不能直接的反应自主神经活性。再者，心率变异性分析需要完好的窦房结来协调心脏对自主神经活性的反应。慢性心力衰竭（简称心衰）多伴有窦房结功能障碍，心率变异性分析的结果就无法准确的评估交感神经活性。同样，对于伴有窦房结功能障碍的房颤患者，心率变异性分析的应用也受到限制。因此，直接神经活性记录对房颤自主神经机制研究显得十分重要。

2.2自主神经激活参与房颤的直接证据——神经活性记录

为了证明自主神经激活是房颤的一个触发因素，Tan等[11]对犬心房进行间断快速起搏并在每次起搏停止后利用无线发射装置同时记录体表心电图、左侧星状神经节（LSG）和左侧迷走神经的神经活性，实验持续数周。该研究发现交感、迷走的同时放电是阵发性房速/房颤最常见的触发因素（图2A）。后来，Choi等[12]用同样的方法同时记录了包括LSG、左侧迷走神经以及内源性自主神经（左上GP和Marshall韧带）的活性。结果显示左上GP和Marshall韧带是阵发性房速/房颤最常见的触发因素（图2B）。Po教授研究小组通过对右前GP和左上GP高频电刺激诱发内源性CANS高活性状态，结果显著缩短了心房有效不应期（ERP），增加了ERP的离散度，提示内源性CANS激活能够导致心房电重构，增加心房的易颤性[13]。他们还在快速心房起搏（RAP）[14]和睡眠呼吸暂停[15]相关的急性房颤模型中进一步证实GP高活性是房颤主要的触发因素。这些研究共同为自主神经激活参与房颤的发生和维持提供了直接证据。

图2自主神经激活触发房性心律失常A：交感（蓝色箭头）、迷走（绿色箭头）同时激活触发房性心动过速转为房颤（源于Tanetal.Circulation.,:-）；B：在一次房性心动过速发生前，内源性心脏自主神经（左上GP和Marshall韧带，红色箭头）激活先于外源性心脏自主神经（星状神经节和迷走神经）激活，提示内源性自主神经激活是房速的主要触发因素（源于Choietal.Circulation.,:-）。右下角放大图显示窦性心律失常[1]和房性心律失常[2]时P波形态不同。Leftatrium：左房；LOMNA：Marshall韧带活性；SLGPNA：左上GP活性；SGNA：星状神经节活性；VNA：迷走神经活性。

2.3自主神经激活参与房颤的机制

自主神经激活通过复杂的机制参与房颤的发生和维持。最近，Linz等[16]将自主神经激活参与房颤的机制总结成三个环路：电环路、触发环路和结构环路（见图3）。交感神经激活引起交感神经元末梢释放去甲肾上腺素，作用于β肾上腺素能受体，激活心肌膜上的钙通通，使钙离子内流增加，细胞内肌浆网释放的钙离子也增加，导致心房异位（触发环路）。迷走神经激活诱发心肌膜上离子电流的变化，缩短心房ERP和动作电位时程，促进折返电路形成（电环路）。充血性心衰，高血压或睡眠呼吸暂停等引起心房牵张，激活众多纤维化通路，导致心房结构改变和传导异常，同样促进折返电路形成（结构环路）。三个环路互相促进，形成正反馈加强这些病理生理变化，最终促进房颤的发生和维持。

图3自主神经激活参与房颤的机制（源于Linzetal.JAmCollCardiol.,63:-24）

2.4“心-心反射”与房颤

传统的观点认为，心房表面GP不过是中枢神经系统通向心脏的中继站。然而，近来Lu等[17-19]研究发现GP不仅仅是上传下达的中继站，还是心脏局部反射网络中的核心。当心脏局部的自主神经末梢兴奋时，刺激信号经传入纤维激活GP，GP兴奋后又通过传出纤维释放大量的神经递质（乙酰胆碱和去甲肾上腺素）到邻近的肺静脉、心房和远端的心耳，后三者再将兴奋信号传回GP，这种快速的神经传导最终导致GP充分激活，临近的肺静脉在GP的驱使成为触发和驱动房颤最活跃的因素。因此，心脏局部神经兴奋能在短时间内通过快速的神经传导使GP充分激活，这种神经传导模式被称为“心-心反射”（cardio-cardiacreflex，图4）。Lu等19和Scherlag等[20]通过一系列的实验研究发现心-心反射在房颤的发生和维持机制中起着重要的作用。

图4心-心反射（Cardio-CardiacReflex）示意图（源于鲁志兵，江洪．中华心律失常学杂志．，15：70-3）Afferent：传入神经；Efferent：传出神经；Atrium：心房；GanglionatedPlexi：心房自主神经节；PV：肺静脉。

自主神经干预治疗房颤

年，Haissaguerre等首次提出用肺静脉电隔离治疗房颤，大量临床研究已经证实这一术式对大部分房颤有效，然而部分患者需要进行2~3次甚至更多次消融，增加肺静脉狭窄的风险。近年来，越来越多的基础和临床研究发现可以通过自主神经干预（消融或刺激）达到治疗房颤的效果。

3.1神经消融

3.1.1GP消融

如上所述，心房表面GP不仅是中枢神经系统通向心脏的中继站，还可以通过“心-心反射”机制在房颤的发生和维持过程中发挥着重要的作用。Po等通过大体动物研究发现GP消融可以抑制心房和肺静脉的局灶快速电激动（rapidfiring）[19]，减少或消除心房碎裂电位[18]，逆转和阻止快速起搏诱发的心房急性电重构[17]，从而达到抑制房颤的效果。他们还发现消融肺静脉与主动脉之间的第三脂肪垫可以显著抑制上腔静脉起源的rapidfiring[21]，而且能够改善与睡眠呼吸暂停相关的房颤[15]。随后Po等[22]通过高频刺激在房颤患者心内膜标记出四个主要的GP（图5）。临床研究[23,24]发现单独GP消融术或联合肺静脉电隔离（PVI）能够成功的治疗房颤患者，尤其是对阵发性房颤患者的成功率更高。Katritsis等[23]在一个随机对照试验中比较了GP消融联合PVI术式与单独PVI术式治疗房颤的效果，结果显示与单独PVI相比联合GP消融能够显著提高手术的成功率。尽管GP消融能够降低房颤术后的复发率，但近来He等[25]报道的一项研究结果显示与正常心脏相比，对急性心梗犬行GP消融会显著增加室性心律失常的风险。因此，将来的研究需要评估GP消融潜在的致室性心律失常的风险。

图5在一例阵发性房颤患者心内膜标记的4个主要GP（源于Poetal.JCardiovascElectrophysiol.,20:6-9）

3.1.2LSG消融

LSG消融已被证实可以减少长QT综合征患者室速的发生，然而还未有临床研究报道LSG消融对房性心律失常的影响。Tan等[11]在间断RAP的房颤模型中发现，LSG和迷走神经心支消融可以有效的抑制阵发性房速/房颤的发生。他们还发现同样的术式在起搏诱发的心衰模型上也有类似的抗房性心律失常的效果[26]。这些发现提示消融外源性CANS可能是治疗房颤的另一个选择。

3.1.3肾交感神经消融

近几年出现的经皮导管去肾交感神经（renalsympatheticdenervation，RDN）治疗顽固性高血压受到国内外同行的重视。SymplicityHTN1-3和其他临床研究初步证明了RDN的有效性和安全性。近来，也有基础和临床研究开始







































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